1968. december 21-én 12 óra 51 perckor startolt a cape canaveral-i indítóállásból az Apollo-8 fedélzetén Frank Borman parancsnok, Jim Lovell parancsnoki modul pilóta és Bill Anders holdkomp pilóta. Ez volt a Saturn V első fellövése, amelynek során a tetején megtalálható Apollo űrhajóban emberek utaztak.
Az űrhajó Föld körüli pályán másfél fordulatot tett ez alatt az idő alatt teljes rendszerellenőrzést végeztek, mivel a biztonságuk érdekében csak tökéletes űrhajóval indulhattak a Holdhoz. 2 óra 27 perc és 22 másodperc telt el az indítás után amikor a repüésirányító Michael Collins megadta az engedélyt a TLI indítására.
TLI – Trans Lunar Ignition – Hold irányú hajtóműindítás.
Az S-IVB hajtóművének beindításával 5 percig és 17 másodpercig tartó gyorsítással 10 822 m/s sebességre gyorsították az űrhajót. Ezzel újabb rekordot állítottak fel, a bármilyen járművel elért legnagyobb sebesség rekordját.
Az 1995-ben készített Apollo 13 című filmben a Jack Swigertet alakító Kevin Bacon egy sörösüveg és egy pohár segítségével szemlélteti a felszállás soron következő legutolsó műveletét. Az S-IVB leválasztása után egy összekapcsolódási kísérlet következik. A fokozat leválasztása után eltávolodik az űrhajótól. Az Apollo 180 fokkal megfordul a saját tengelye körül, miközben a repülés iránya nem változik meg. Visszanavigál az S-IVB-hez, hogy a rakétafokozatba ágyazott holdkomppal összekapcsolódjon. Az Apollo-8 feladata volt, hogy igazolják sikeresen véghez lehet-e vinni a holdirányba állás utáni összekapcsolódást, ezt sikeresen igazolták, de a manővert elhibázták, aminek következtében az űrhajó enyhén letért a pályáról. A megfordulási manőver során első alkalommal került a látómezejükbe az immár gömbbé zsugorodott, távolodó Föld, első alkalommal láthatta emberi szem bolygóként a Földet.
Azért, hogy az S-IVB a későbbiek folyamán ne zavarhassa az űrhajósok útját, hogy ne kövesse az űrhajót a Hold felé vezető úton, a földi irányítás, a megmaradt üzemanyag kiáramoltatásának tolóerejét felhasználva egy 340,80 nap keringési idővel rendelkező ellipszis alakú Nap körüli pályára állították. Ezután egy újabb pályamódosítás következtében az űrhajót a megfelelő pályára állították, az összekapcsolódási manőver hibájának korrigálásaként.
Az űrhajósok átszelték a Van Allen öveket is, amiről korábban a tudósok is azt gondolták, hogy az űrhajósokat halálos dózisú sugárzás érheti, később rájöttek, hogy ez nincsen így, az űrhajósok ruhájára erősített eszközök kiértékelése után bebizonyosodott, hogy az utazás során a sugárterhelés egy kicsivel volt nagyobb mint egy átlagos mellkasröntgen sugárterhelése.
A közel 40 000 km/h sebességgel haladó űrhajó három nap alatt érkezett el a 400 000 kilométer távolságban megtalálható Holdhoz. Az űrhajó nem egy egyenes pályán repül a Holdhoz, hanem egy S alakú pályán, hiszen a három napos út során a Hold maga is mozgásban van, így az Apollo-8 egy olyan számított pont felé tartott, ahol a Hold lesz majd három nappal az indítás után. Az űrhajó amíg eljut a Földtől számított 320 000 kilométeres távolságig folyamatosan lassul, hiszen a Föld gravitációja visszafelé húzza, egészen addig, amíg a Hold gravitációs terébe nem lép. Az indítás után 55 órával és 40 perccel később az emberi történelemben először átrepültek egy másik égitest gravitációs mezejébe. A Föld visszahúzó, lassító ereje, tehát az űrhajó lassulása (ami az indítási sebesség tizedére lassította) megszűnt és a Hold vonzásának nagyobbá válásával újra elkezdett gyorsulni az űrhajó.
A Hold körüli pályára állás a repülés 68. órájának 4. percében kezdődött el. Ekkor adta meg a földi irányítás az engedélyt a holdpályára állásra, azért ilyen korán, mert a manőver tényleges kivitelezésére akkor kerül sor, amikor az űrhajó a Hold másik oldalán tartózkodik, aminek következtében a rádiójelek nem jutnak el a Földre és a kommunikáció megszakad. A repülés 68. órájának 58. percében az űrhajó a Hold mögé repült, megszakadt a rádiókapcsolat, majd tíz perccel később az űrhajósok Hold körüli pályára álltak és pontosan az előre kiszámított időben felbukkantak a Hold mögül. Korábban csak néhány fényképről ismerhettük a Hold túloldalát, az irányítás beszámolót kért, hiszen ezekben a percekben láthatta közvetlenül emberi szem első alkalommal a Hold túlsó oldalát, amiből Lovell adott beszámolót:
„A Hold lényegében szürke, semmi színe, úgy néz ki, mint a gipsz, vagy valamilyen szürke tengerpart. A legapróbb részletek is látszanak. A Termékenység Tengere nem üt el annyira a környezetétől, mint ahogy a Földről látszik. Nincs igazán nagy kontraszt közte és a többi kráter között. A kráterek kopottasak, egymás hegyén-hátán vannak, némelyik újabb keletű lehet. A legtöbbjük úgy néz ki – leginkább a kerek alakúak –, mint egy meteor-, vagy ágyútalálat. A Langrenus óriásinak látszik, a közepén központi csúccsal. A kráter falai teraszosak, hat vagy hét lépcső is látszik az aljukig.”
10 alkalommal kerülték meg a Holdat miközben a felszínt fényképzeték, hogy a kijelölt leszállóhely-jelölt területeket minél részletesebben feltérképezzék, eközben készítették el a program emblematikussá vált felvételét a Földfelkeltét. A kilencedik keringés során, karácsony napján emlékezetes tévéadásban számolt be a legénység az expedícióról, amelynek végén a Bibiliából, a Teremtés Könyvéből olvastak fel.
A tizedik keringés alkalmával sikeresen gyorsították az űrhajót, majd elhagyták a keringési pályát és elindultak vissza a Földre, december 27-én Csendes-óceáni leszállással ért véget a teljes sikert hozó küldetés, ám az űrhajósoknak még további megpróbáltatásokat kellett kiállniuk.
Egy repülőgép ablakából lefényképezték a légkörbe lépő és felizzó Apollo-8 űrhajót! (a kisebb tűzcsóvák a hőpajzs elégő és leváló darabkái)
Az óceánba csobbanó űrhajó leérkezése után a szél belekapott az ejtőernyőkbe, amik vonszolni kezdték a kabint, ami végül a feje tetejére állt. A feje tetejére fordult, úgynevezett Stabil 2-es pozícióban úszó kabinban az űrhajósok az üléseik szíján lógtak arccal lefelé egészen amíg a légballonok fel nem fúvódtak és talpára nem fordították az úszó kabint. Az űrhajó a hajnali órákban érkezett meg és a NASA szabályai szerint csak világosban lehet megkezdeni az űrhajósok kiemelését. Ezért az űrhajósoknak a kiszállással meg kellett várniuk, hogy világos legyen, addig az USS Yorkrown helikopterei és ledobott békaemberek vigyáztak a kabinra.
